十多年来，靶向凝血酶或凝血因子(FXa)的小分子直接口服抗凝剂(DOAC)作为一种新型口服抗凝剂被开发和应用，以取代维生素K拮抗剂，因为它们几乎没有药物-药物和药物-食物的相互作用，以及已被证明具有优异的有效性和可接受的安全性。目前，越来越多的研究正在评估靶向FXI或FXII对凝血级联的潜在上游抑制是否有可能将血栓形成的机制从止血中分离出来，从而提供一种比DOAC更安全的抗凝方法。其中，FXIa是参与促凝血信号放大的关键因素，由于能降低出血风险近年来已成为抗凝药物研究的重要靶点。目前已经报道了一些FXIa抑制剂，在不增加出血风险的情况下，已显示出优异的抗凝血活性。

 

FXI抑制背后的原理

 

FXI是FXII激活凝血级联反应的内在途径的一部分，并负责激活FIX。FXIa是一种血浆丝氨酸蛋白酶，它主要由肝细胞合成，并以酶原形式(FXI)循环。与FX等凝血因子导致激活凝血酶的最终共同途径不同，FXIa在局部血管损伤后激活的生理止血机制中发挥的作用较小。内源性途径的激活必须满足特定的生理条件，包括在体外与带负电荷的分子如葡聚糖硫酸盐和二氧化硅的接触激活，以及在体内以中性粒细胞-细胞外陷阱(NETs)的形式释放带负电荷的基因组物质。持续激活FXIa的主要正反馈机制是通过其在放大阶段与循环凝血酶的相互作用。这意味着当凝血酶存在较长时间时，FXIa大部分被激活，就像血栓形成的情况，相比于在非病理性情况下快速分解止血栓。基于这些生理凝血机制，通过直接抑制或抑制FXIa的产生或功能障碍在理论上将有巨大的潜力产生有效的抗血栓作用，而不必牺牲其在止血中的保护作用(图1)。

 

 

图1. 凝血因子XI/XIa抑制剂及其在凝血级联反应中的作用部位

 

现有的临床数据已支持这一观点，即抑制FXIa可能提供抗血栓效果而不存在出血风险，如先天性FXI缺乏，一种称为血友病C的疾病，与心血管事件，尤其是静脉血栓栓塞症(VTE)的发生率降低有关，而且不会增加脑内出血。

FXIa因子抑制剂

 

诱导功能性FXIa缺乏症的机制包括用反义寡核苷酸(ASO)抑制FXIa的生物合成，或使用小肽模拟分子、单抗、适配子或天然抑制剂直接抑制FXIa的信号通路(表1)。

 

 

表1. 凝血因子XIa抑制剂的作用机制及药代动力学

 

小鼠动物模型进行的临床前研究已取得了优异的效果。虽然像IONIS FXI-LRx(ISIS 416858) ASO药物通过抑制FXIa的生物合成来长期改善抗凝效果，但临床上更青睐asundexian(BAY2433334)这样的小分子FXIa抑制剂，因为这种抑制剂具有“快起效-快消除”的特征，理论上可以用于需要因出血、危重护理或围术期情况而暂时中断的慢性抗凝治疗的患者。长期抑制FXI更可能适用于类似于DOAC用于预防动脉或静脉血栓形成的适应症。

临床试验概况

 

多个不同阶段的临床试验已经测试了FXIa抑制剂的安全性和有效性。大多数II期试验将单抗或小分子与低分子肝素(LMWH)依诺肝素或直接口服的FXa抑制剂apixaban进行比较（表2）。

 

 

表2. 一些FXIa抑制剂的临床试验

 

例如，最近一项全膝关节置换术患者试验的荟萃分析显示，与LMWH相比，FXIa抑制剂治疗的患者的总静脉血栓栓塞率显著降低(14.5 vs 23.6%)，出血事件的发生率也显著降低(1.6 vs 3.2%)。随后的研究分析显示，与LMWH联合应用时，较大剂量的FXIa抑制剂在预防有症状或无症状的静脉血栓栓塞术综合结果方面比低分子肝素血症更有效，而且不会显著增加出血的发生率。

 

目前已正在进行两项III期试验，在胃肠道/泌尿生殖系肿瘤患者和相关的静脉血栓栓塞症患者中比较FXIa单抗abelacimab与dalteparin的MAGNOLIA试验(NCT05171075)，以及在CAT患者中比较abelacimab与apixaban的ASTER试验(NCT05171049)。由于abelacimab是一种抗体，因此它是非肠道给药，不依赖于肝脏代谢或肾脏清除，因此避免了在这些患者组中使用华法令阻凝剂或口服直接FXa抑制剂时常见的药代动力学问题。

鉴于DOAC在一些适应症中的既定优势，FXI抑制剂更有可能满足出血风险较高或需要多模式抗血栓治疗的特定亚组的临床需求，例如终末期肾病血液透析患者和配备医疗设备的患者，如中心静脉导管和机械心脏瓣膜。

 

小结

 

近几年来心脑血管疾病发病率逐年上升，临床上依然存在着巨大的药物需求。与现有药物相比，FXIa抑制剂有可能成为更安全的抗凝血剂，因为它们能够在不影响止血的情况下靶向内在的凝血途径。最近的临床试验表明， FXIa抑制剂在预防静脉血栓栓塞率方面可能比LMWH更有效，在房颤中预防中风方面，FXIa抑制剂可能是DOAC的安全替代品。但这些药物在成为标准临床护理的一部分之前，还需要更多的III期试验来提供证据支持。

 

参考文献

 

1. A Review of FXIa Inhibition as a Novel Target for Anticoagulation.
2. Recent advances in the discovery and development of factor XI/XIa inhibitors.