由于结构决定功能，因此本文将介绍抗体的作用机制，另外，与传统的小分子化学药物相比，浅析以单抗分子为代表的现代抗体药物的优缺点。

 

01 抗体的作用机制

 

图1 单克隆抗体的结构和功能（来源：Structure and function of monoclonal antibodies - Bing images）

 

抗体由抗原结合域（Fab）和结晶区域（Fc）组成，Fab的作用机制是识别抗原，Fc的作用机制是发挥效应功能。 

 

1.1 抗体Fab区用来识别抗原

1.识别游离的靶点

游离于血液循环中的细胞因子、促血管生成因子、生物毒素等都可以作为单抗作用的靶点。这些游离的靶点蛋白因子需要通过与受体结合，传导信号进入细胞，才能起到调控细胞的功能。

如果抗体把这些蛋白因子当成抗原，与之结合，这些蛋白因子就无法与受体结合传导信号进入细胞，也就因此丧失了生物学功能。
常见的针对游离靶点的抗体有血管内皮生长因子（VEGF）抗体，肿瘤坏死因子（TNF）抗体，炭疽毒素中和抗体等。

 

2. 识别细胞表面受体

一些靶点抗原表达在细胞表面，具有细胞激活、生长或迁移等特定的功能。
对于表达在细胞表面的靶点，根据Fab活性，可以分为结合、拮抗和激活三种结合方式：

o  结合型抗体只结合靶蛋白进行标记而不影响其功能，让Fc产生效应功能或通过搭载毒素来杀灭靶细胞；

o  拮抗性抗体会封阻受体上与配体相互作用的表位，阻止其与配体结合，使其丧失功能；

o  激活型抗体能则能够模拟配体的功能，识别结合靶受体并传导信号至细胞内部。 

 

1.2 抗体Fc区发挥ADCC、ADCP、CDC等效应功能
1.ADCC

ADCC，抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity ），是指抗体的Fab区结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位，Fc段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等）表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞。 

图2  ADCC示意图

(来源：药研网)

 

2. ADCP

ADCP，抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis），是指抗体的Fab区结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位，Fc段与单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞表达的FcγRIIa（CD32a）、FcγRI（CD64）和FcγRIIIa（CD16a）结合，介导吞噬细胞来吞噬疾病细胞。 

图3  ADCP示意图

(来源：药研网)

 

3. CDC

CDC，补体依赖的细胞毒性作用（Complement Dependent Cytotoxicity），是指抗体的Fab区结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位，Fc段与血清补体分子（存在于血清与组织液中一组不耐热的，经活化后具有酶活性的蛋白质）C1q结合，激活补体经典途径，形成膜攻击复合物（MAC）造成细胞膜溶解，对靶细胞发挥裂解效应。 

由于激活补体不仅需要靶细胞表面表达较高密度的抗原，也需要抗体分子的高特异靶向性，才能结合多个C1q并且有效激活补体。且位于细胞表面或者一些游离的补体抑制剂能够有效阻断补体级联反应，因此许多IgG1的抗体只具有非常弱的作用。

 

图4  Fc区三种效应功能的作用方式

(来源：肽研社)

 

ADCC/ADCP/CDC是现在许多畅销的抗体药发挥肿瘤杀伤的重要机制，被用来检测和评定抗体的功效。人们根据抗体的这些作用机制，研制出了识别不同分子靶点的单克隆抗体，用来治疗疾病。

 

02  抗体药物的优缺点

抗体药物是一种重要的生物制剂，用于治疗多种疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病等。

现代抗体药物的基础是具有疾病治疗或预防作用的单克隆抗体或其衍生物。以单抗为基本结构骨架，又可衍生出双／多特异性抗体、抗体偶联物和Fc 融合蛋白等大分子药物。

近年来从羊驼、骆驼和鲨鱼中发现的单域抗体（纳米抗体），也成为抗体药物研发的热点。

2.1 抗体药物的优点

以单抗分子为代表的现代抗体药物与传统的小分子化学药物相比，具有明显的优越性。
①好的抗体药物的专一性和安全性极高，很少产生脱靶毒性，所以它们在临床上的成功率明显高于化学药物。
在美国，约有 25%~30％的大分子药物在进入临床试验阶段以后，最终被批准上市；而化学药物的相应成功率只有7%~10%。
②抗体药物的半衰期较长，从几天到几十天不等。相较于多数只能在体内存在数小时的小分子药物，抗体药物可大大减少患者的用药频次。
③抗体药物受药物专利过期的影响要明显小于小分子药物。这是因为抗体药物无法精确仿制，只能做生物类似药，由于生物类似药的研发难度和研发成本显著高于化学仿制药，这严重地限制了生物类似药的商业回报。
④在抗体药物的研发过程中，科学家可以直接对可能致病的靶分子进行定向研发，而不需要对庞大的化合物文库进行海量筛选，分子改造的工作量也远远小于化学药物开发过程中的经典的结构和活性关系研究。

2.2 抗体药物的缺点
与小分子化学药物相比，抗体药物也存在不足之处。
①抗体药物尚无法有效地进入细胞内部，因此，目前只能针对分泌型和细胞膜表面抗原，而无法有效地调节细胞内激酶和转录因子的活性。
②普通抗体药物难以穿越血脑屏障，在中枢神经系统的分布往往只有血浆浓度的 1/300 甚至更低。
③抗体药物本身属于蛋白质抗原，易引起人体抗药物免疫反应，导致药效消失。
④这类药在体内的半衰期长，一旦发生毒副作用的话，难以进行补救。
⑤抗体药在室温下不如化学药稳定，大多需要冷藏。
⑥抗体药多需要皮下或静脉注射给药，不如口服药方便。
⑦抗体药物生产设备投资大，单位生产成本明显高于化学药物。
 

本期小结
抗体由抗原结合域（Fab）和结晶区域（Fc）组成。抗体的Fab区用来识别抗原，包括游离的靶点和细胞表面受体，而Fc区通过结合各种FcγRs，发挥ADCC、ADCP、CDC等效应功能发挥效应功能。

以单抗分子为代表的现代抗体药物与传统的小分子化学药物相比，具有改造分子工作量较小、抗体药物的半衰期较长等优点，同时，抗体药物也存在不足之处，例如易引起人体抗药物免疫反应、抗体药多需要皮下或静脉注射给药，不如口服药方便等。

参考来源1、Focus | 关于单抗，这些或许是你想知道的https://mp.weixin.qq.com/s/M9uqvvYapJxJDtQUMx6IFA

2、形形色色的PD-1单抗，你了解多少？https://mp.weixin.qq.com/s/Okq1QgGjn_DpD5wdsFPJCQ

3、抗体三大作用机制：ADCC/ADCP/CDChttps://mp.weixin.qq.com/s/drqTnEYmI-rANHPaI4r_kA

4、2023-2028年抗体药物行业市场现状及发展规划咨询综合研究报告https://mp.weixin.qq.com/s/Z5XNFvTKqIo4tACaINDpMA